可降解医用镁基金属生物材料的研究进展
1980年以来，新一代生物可降解金属的现代化研究受到广泛关注。生物可降解金属是指在体内逐渐降解的金属，通过释放降解产物引起适当的宿主反应，辅助组织愈合，之后逐渐溶解，降解完成后没有植入物的残留[1]。传统的植入金属为在体内稳定存在的惰性金属，生物可降解金属在人体中易于降解，避免二次取出。与生物可降解非金属材料相比，金属材料有更好的物理机械性能，如高热传导性、高韧性、抗断裂能力强、耐磨性好[2-3]。近年来，可降解镁及其合金因良好的生物安全性、优越的机械性能、与骨相近的弹性模量、促进成骨、抗感染等特性，成为生物可降解材料领域的研究热点。
1 镁基金属作为生物材料的优点
1.1 机械性能
镁是一种非常轻的金属，密度1.74~2.00 g/cm3，接近天然骨（1.8~2.1 g/cm3）。根据Wolff定律，天然骨会适应外力进行重建，如果缺乏重塑需要的刺激，骨密度会降低。植入物弹性模量过高将导致应力屏蔽，减少对新骨生成和重塑的刺激，降低植体的稳定性[4-6]。镁的弹性模量是41~45 GPa，远小于现阶段常见医用植入材料钛和不锈钢，更接近天然骨（20~27 GPa），可以减少应力屏蔽[3]，从而减小骨科植入物松动的可能性[7]。
1.2 生物安全性及可降解性
镁是人体新陈代谢必需物质，是人体储量第4的阳离子，约一半存在于骨组织中。成人每日推荐摄入量为240~420 mg，是铁和锌摄入量的50倍。镁还是许多酶的辅助因子，能稳定DNA和RNA的结构[8]。纯镁及镁合金体外研究及体内研究均显示出良好的生物相容性及可降解性，动物体内实验未观察到明显的炎症反应，体内植入物可以降解完全[9]。
1.3 成骨及抑菌作用
镁还具有多种生物学功能，包括促进骨痂形成及含钙矿物质沉积等[10]，可与周围骨组织形成稳定骨结合。有一定的抗菌性能[4]，这可能与镁合金降解过程中释放镁离子、局部pH升高以及腐蚀产物有关[11]。与金属表面固体形态改变相比，溶解腐蚀产物导致的液体介质改变对细胞迁移的影响更大[12]。
2 镁基金属存在的问题
尽管镁基金属有着良好的应用前景，但是降解速率不可控、不均匀腐蚀、降解产气等问题是当前镁基金属投入临床应用的难点。
生物可降解材料的作用是在愈合期间模拟正常组织，代替受损伤组织，因此材料必须在生理环境中表现出适当的降解速率，对组织提供必要的机械支持，直至组织愈合完成[13]。镁基金属植入物也需要在人体愈合所需的时间内发挥机械支持的作用。因此理想的降解速率是与修复组织的再生速率相一致，但是不同的应用部位和降解环境的多样性，如何与组织形成速度一致难以精确调控。理论上降解应缓慢开始，以保持机械完整性，为组织愈合提供时间和强度支持[14]。然而镁合金降解速率过快，在初始阶段强度就急剧下降。绝大多数商用镁合金在含有氯离子的介质中出现严重的不均匀点腐蚀，而点腐蚀决定了表面膜的稳定性和耐击穿性[13]，导致材料过早失去完整性，不能很好地行使功能。大多数镁基金属的机械完整性在体内只能维持6~8周，远小于相应组织愈合所需12周的时间[7]。有研究[9]提出腐蚀层的形成过程：1）金属与水反应形成氢氧化镁和碳酸镁，为第1层保护层；2）腐蚀减慢，氨基酸和有机物形成第2层；3）细胞在腐蚀层上生长。现阶段，镁基金属腐蚀的相关研究分为体外研究和体内研究，体外研究方法包括电化学测试、析氢、质量/体积减少法等，但往往与体内实验的腐蚀速率不符[15]。镁基金属体内实验为动物体内实验，常用动物模型[4]范围较小，包括：大鼠、兔子、狗、山羊、绵羊。鼠用于植入物的皮下实验；兔用于涂层与股骨相互作用的实验；大动物如狗、羊用于植入物实用性检测，通常更接近真实临床情况，植入部位通常为股骨、胫骨、下颌骨；狗通常用作种植牙模型。通常体外实验镁合金降解速率比体内实验更快，可能与模拟体内环境条件不足有关[16]，而体内腐蚀环境及镁基金属在体内的腐蚀机制尚未阐明[17]。
镁及其合金在体内降解产生氢气，气体产生速率大于人体吸收速率，植入物表面产生的氢气无法排出或吸收将发生气体积聚，在植入物表面产生气袋，可能导致植入物与组织的物理分离，从而延迟愈合甚至导致组织坏死。临床中认为降解过快导致植入物的机械完整性受到破坏，同时气体的形成会破坏种植体周围的组织[18]。Lu等[19]在兔体内植入镁基金属，3个月后观察到种植体与新形成的钙化愈合组织之间有层薄薄的气体膜，阻碍骨组织生长。Kuhlmann等[20]的实验显示，氢气与周围组织交换速度很快，提出扩散的主要驱动力可能是气体产生中心到周围组织再到大气其浓度梯度逐渐降低。
3 当前处理技术
纯镁在生理环境中具有较高的腐蚀速率，当前处理技术途径多样，能够有效改善镁合金的性能，但是尚未能够使镁合金达到临床所需性能。提高镁基金属耐蚀性和机械性能的方法主要有：添加元素开发具有所需性能的新合金[21]，表面涂层工艺及表面物理或化学改性[22]。合金性能也取决于金属间化合物和加工方式产生的微观结构效应[15]。研究[23]显示，Mg-2.1Nd-0.2Zn-0.5Zr具有均匀降解速率，在其基础上提出生物可降解镁基金属支架临床应用前的处理流程：首先挑选性能优越的材料，然后使用数字化工具优化形状结构，进而运用涂层工艺，得到符合临床需要的产品。
3.1 合金元素添加
添加不同浓度的不同金属，通过优化晶粒尺寸、形成金属间化合物等方式改善微观结构，可以改善镁的机械性能和腐蚀性能[24]。镁基金属常见的合金元素有：铝、锌、钙、锰、铜、锂、铱、锶、锆、稀土元素等[25]。一些镁合金具有良好的生物相容性，AZ31、AZ91、WE43、LAE442等合金已经用于植入物研究[26]。
元素添加改善镁基金属性能的前提是保证生物材料的安全性[26]。添加元素的生物安全性和生物活性除了与这些元素本身的生物安全性和添加量有关，也与这些元素在合金内的状态和降解释放速率有关。铝的添加可以与镁反应形成金属间化合物，从而增强镁合金的耐腐蚀性[25]，AZ31、AZ61、AZ91是常见的镁铝锌合金。然而铝是非生理性元素，浓度较高时可能损伤神经系统，与阿兹海默症相关[27]。稀土元素添加也可以提高镁合金的耐腐蚀性，但是体内释放后稀土元素可能在器官和骨中聚集[28]。锆是镁锌合金和镁稀土合金常用的晶粒细化剂，常被添加到高性能镁合金中，锆与铝反应而不用于含铝的镁合金[2]，锆的生物毒性是限制其添加的关键。有研究发现，镁锌钙合金进行超声处理形成一定的微观结构，能够达到与添加锆一样的耐腐蚀性能[29]。银离子有抑菌性能[30]，添加银元素除了改善机械性能和腐蚀性能外，还能够增强抗菌效果。
3.1.1 锌元素
锌是人体内的微量元素，成人锌的摄入上限是40 mg·d-1，接近的人体可耐受摄入量（100 mg·d-1）。锌作为某些酶的辅助因子在人体代谢中发挥重要作用。有学者提出，可降解锌基金属作为生物材料具有一定应用前景，锌基金属的降解、生物相容性、骨诱导性尚需要详细的研究[30]。锌基金属的降解速率较低主要是在中性和弱碱性溶液中形成了稳定的腐蚀产物保护层[31]。纯锌腐蚀速率过慢[32]，机械性能和生物活性不足，添加镁后改善部分性能且观察到细胞活力明显提高[33]。锌的细胞毒性主要由有效释放锌离子浓度决定[30]。对镁锌钙合金研究发现锌的含量和释放量低，无毒性风险[28]。不过也有研究报道，未经稀释的锌及其合金浸提液对骨相关细胞有明显的细胞毒性[31-32]，细胞外高浓度锌显著降低TAg细胞（人永久颅骨膜细胞系） 的成骨基因表达[30]。锌在镁中的固溶度高达6.2%。锌的添加可以改善镁基金属的力学性能[2]，其对合金耐腐蚀性的影响与添加量相关[25]。锌是活泼元素，合金中锌含量增加，腐蚀电位增高，合金的耐腐蚀性降低[26]，但在腐蚀过程中锌能够加速钝化膜的形成，在合金表面形成的磷酸盐和碳酸盐保护层，可降低腐蚀速率。镁基合金中，镁锌合金的降解速率较低，仅次于镁稀土合金。含5%锌的非晶镁合金在动物体内具有良好强度和耐腐蚀性[14]。
3.1.2 稀土元素
稀土元素指15种镧系元素和钪、钇。稀土元素广泛用于镁的合金化，可以有效提高合金的耐腐蚀性和机械性能[2]。常见的有镁稀土合金有AE21、WE43、LAE442等，在所有的镁合金中，一般镁稀土合金降解速率最低，有望作为外科植入物[2]。钪具有较大固溶度和氧亲和力，高含量的钪可以沿晶界抑制金属间化合物的形成，改善镁锶合金的微观结构，并通过在镁合金表面形成化学稳定的钪氧化层提高金属的耐腐蚀性，同时对成骨细胞活性无明显影响[6]。钇在镁中的固溶度高，常与其他稀土元素一起引入以提高材料的抗蠕变性和耐腐蚀性[33]。
3.1.3 钙元素
钙是人体内富含的元素，可促进骨的生长。同时钙价格低廉，在合金研发中成本较低，镁钙合金的性能可以通过钙含量调节。钙的添加在一定程度上起到了晶粒细化剂的作用，有助于晶界强化，提高镁基金属的耐腐蚀性能[7]，研究[15]表明，钙的添加对细胞活力及增殖有益。镁钙合金中加入少量锌可以显著提高其力学性能，但当锌的固溶度超过4.0%时，合金微观结构粗糙，力学性能下降[26]。
3.2.1 涂层
在镁基合金表面添加涂层进行表面改性设计时需要考虑动态界面[33]，即在技术上需要将涂层和基体作为整体动态考虑。基体镁参与的涂层包括阳极氧化、微弧氧化、等离子体电解氧化、磷酸盐转化、氟化涂层等。阳极氧化是通过在金属表面等离子放电生成具有耐腐蚀性的氧化膜。微弧氧化是一种简单、可控、高效的制备合金表面陶瓷膜的电化学处理法，能有效改善金属的腐蚀性能，其表面多孔内部致密，可以调整腐蚀速率并增加细胞的黏附力[31]。等离子体电解氧化可以减少微孔和微裂纹的形成。氟化物处理也是提高合金耐腐蚀性常用的化学转化方法之一。基体镁不参与的涂层包括物理气相沉积、电化学沉积、喷涂等。物理气相沉积是镁基金属的常用涂层工艺，能够形成均匀的表面涂层，可提高镁基金属的硬度和耐磨性，涂层与镁基体的附着力也良好，已有效应用于临床40年[34]。
目前，表面涂层的材料主要是生物相容性良好的磷酸盐、碳酸盐和可降解的有机聚合物。磷灰石（钙磷原子比为1.5~1.67的磷酸钙） 涂层可有效增加镁锌合金的耐腐蚀性，减缓氢气的初始产生速度，提高体外细胞活力[35]。磷酸镁涂层可以显著降低AZ31合金的降解速率，保护合金不受腐蚀，从而降低周围环境pH，有利于细胞的增殖、迁移和扩散[36]。涂层与金属基体热膨胀系数不匹配可能导致涂层和基体分离，功能梯度磷酸钙涂层可以降低分离率[4]。此外，纳米技术已经成为表面处理及涂层的有力手段[37]。纳米涂层致密均匀，有更大的表面积，能够更好地诱导成骨[11]，体外实验观察到纳米羟磷灰石培养的成骨细胞合成碱性磷酸酶和沉积含钙矿物质的量明显增加[38]。为了满足植入物抗菌需求，可以在涂层中加入不同的抗菌成分，但磷酸钙的物理吸附能力限制了其载量及释放动力学[4]。可降解聚合物涂层的成分主要有聚乳酸-羟基乙酸共聚物、左旋聚乳酸和聚己内酯等。聚己内酯可用于载药，此领域研究尚有限[39]，该涂层能够使镁锌钙合金的腐蚀速率显著下降，但在聚合物层下依然能够观察到点腐蚀[22]。
3.2.2 优化表面参数
表面参数如粗糙度、孔隙率等对植入物生物性能尤其是促进成骨能力有显著影响。增加微米级和纳米级的表面粗糙度可以促进成骨[40]。表面粗糙度和表面化学是影响骨结合的两大因素，研究认为粗糙度的影响更大[41]。种植体纳米处理主要通过影响蛋白吸附和成骨细胞活性来增强骨整合，从而显著提高种植体和骨的结合能力[42]。纳米级石墨烯填充镁基金属表面空隙，可以改善腐蚀性能，石墨烯的添加还增强了材料的抗菌性能[43]。孔隙设计为细胞提供向植体内部生长的空间，增强生物相容性，但会降低机械性能。孔隙率及孔隙的形状、大小、分布与腐蚀类型和速率相关[33]。多孔结构有利于骨组织
的生长和愈合，孔隙使骨组织、血管、细胞能够进入，并为之提供生长的表面积，同时传递蛋白质和基因等生物因子，从而促进新骨形成，然而多孔结构使材料表面积增加，导致镁的降解率增快[19]。计算机辅助设计植入物表面或形态是最近新兴的研究，可以通过计算机模拟设计出具有最佳机械强度和降解率的结构。
4 镁基金属在口腔及其他医学领域的应用
金属镁的临床应用已有150年的历史[44]。有文献记载，纯镁用于临床结扎血管，被发现具有可降解性。之后镁及其合金在血管瘤、心血管、骨科、胃肠外科等医疗领域进行过尝试应用[45]。近年来，生物可降解金属的生物降解机制等基础研究也对镁基金属的发展起到促进作用[1]。现阶段看，镁基金属在以下医疗领域有良好前景。
4.1 骨折内固定或骨缺损替代材料
目前，广泛用于骨折及骨缺损的生物金属主要是钛及钛合金、不锈钢、高分子材料如聚乳酸等。金属材料弹性模量高导致应力屏蔽，高分子材料力学性能差。镁基金属作为骨折固定材料能够在骨折愈合初期提供稳定力学环境，给予生理性刺激，加速骨折愈合，防止骨质疏松及再骨折。镁合金用于骨折固定未观察到明显炎症反应，且植入物能够促进骨痂形成，最终植入物在体内完全降解[3]。镁基金属植入动物体内，部分观察到气体产生，未见气腔导致的骨破坏[46-47]。镁合金植入物治疗拇趾外翻未出现可触及的气腔，X线未见气腔导致的骨破坏[48]。在承重需求较大的领域如骨科，对镁的机械强度有较高要求，但颅颌面部对内固定材料的机械性能要求较低[49]，故对颌面部骨缺损者多用镁基金属复合材料。
4.2 牙种植及相关材料
目前，牙种植体主要以钛及钛合金为主，该类材料为生物惰性材料，没有生物活性。镁基金属不仅具有良好的生物相容性，还具有较好的生物活性，能够促进骨细胞黏附和钙离子沉积，有一定促成骨作用，其自身在牙槽嵴保存及诱导骨再生方面有一定潜能。除此之外，还可以与不同的成骨材料复合，发挥其良好的物理机械性能。多孔或致密的磷酸钙支架或可用于牙槽嵴增高术、即刻种植的牙槽嵴保存等。比格犬拔除前磨牙愈合1个月后植入磷灰石种植体，结果显示有新骨形成，该方法可以提高牙槽嵴高度[50-51]。将磷酸钙注射于山羊口腔种植体周围，与未植入磷酸钙组相比观察到有良好的骨形成[52]。但磷酸钙机械稳定性差，与生物可降解金属复合可以解决这个问题[4]。镁基金属与磷酸钙结合具有良好的前景。此外，种植体感染如种植体周围炎，常导致种植体植入失败，具有一定抗菌性能的可降解镁合金将可能解决该问题，但其抗菌机制还需要进一步研究。
4.3 心血管支架
生物可降解镁基心血管支架目前已经投入临床试验，4个月可以完全降解，达到所需的血管造影的结果[2]。镁基金属心血管支架非随机前瞻性临床研究显示可降解镁合金支架可以达到与传统支架相似的效果，晚期（植入时间大于1年） 血栓形成概率较常规金属低[53]。心血管支架领域对机械强度要求较低，但需要保持一定时间的机械完整性以保证植入手术的成功[7]。Wang等[54]发现，流速越快，点腐蚀趋势越明显，他们认为流体剪切应力加速了整体腐蚀。现阶段对镁基心血管支架的研究集中于体内血管环境下的腐蚀机制、支架机械性能及生物性能的改良。
5 总结与展望
生物可降解性、良好的生物相容性、优越的机械性能、促进成骨等是镁基金属作为生物可降解医用材料的主要优势。颌骨内固定系统、骨缺损充填、口腔种植体系统等是可降解镁基金属在口腔颌面部领域的主要临床应用方向。心血管支架、承重骨骨折固定、手术伤口缝合装置等是其他医疗领域的临床应用方向。目前仍然需要大量有效的体内实验数据，进一步研究镁基金属的生物相容性、降解行为及降解和代谢相关机制。镁基金属的研究方向包括但不限于：1） 镁基金属作为可降解生物金属进行性能优化，主要途径有合金化、表面改性等；2） 生物可降解金属尤其是镁基金属的体内降解机制、促进成骨及抗菌机制等基础研究；3） 有效体内实验数据的收集和分析、体外实验对体内环境的有效模拟；4） 计算机的使用可节约成本，用于材料设计及筛选等。
上海交大轻合金中心破解医用可降解镁合金世界性难题
可用来制造新一代心血管支架
上海交通大学轻合金精密成型国家工程研究中心生物材料研究组，研发出一种可在动物体内完全降解的新型镁合金材料，有望被用来制造新一代的心血管支架。
在生物体内，以可降解吸收的镁合金为代表的新一代医用金属材料越来越受到关注。这类新型医用金属巧妙利用其在人体环境中可腐蚀降解的特性，实现金属植入物在体内逐渐降解直至消失的医学临床目的，它可避免传统不降解医用金属植入材料需二次手术取出的弊端，可减轻病人痛苦和经济负担。例如心血管支架，全降解镁合金支架可以解决支架植入后“血管再狭窄”的问题。基于以上优点，可降解医用镁合金材料被誉为“革命性金属生物材料”，成为目前生物材料领域研究的热点。
临床上经常发生因细菌感染导致骨内植物植入手术失败而需取出的案例，所以骨内植入物材料具有广谱抗菌功能对临床而言意义重大。为此，上海交通大学丁文江院士、袁广银教授团队致力于研发医用镁合金JDBM（Jiaoda Bio-Mg 交大生物镁），具有良好的广谱抗菌功能。该材料应用于制备骨内植物器械，可望解决临床上常发生的因细菌感染导致骨内植物手术失败的临床实际问题，造福广大患者。
生物材料领域国际著名学术期刊Biomaterials在线近日刊出了上海交通大学丁文江院士、袁广银教授团队研发的专利医用镁合金JDBM（Jiaoda Bio-Mg 交大生物镁）的最新成果，表明JDBM镁合金材料不但具有独特的均匀可控降解特性，而且具有广谱抗菌效果。该文通过体外和体内研究互相验证的方法发现基于JDBM镁合金优异的耐均匀腐蚀特性，同时结合该医用镁合金设计时含有广谱抗菌效果的合金元素，从而巧妙地利用镁合金降解时持续释放的金属离子达到广谱抗菌的效果。JDBM镁合金材料应用于制备骨内植物器械，有望解决临床上常发生的因细菌感染导致骨内植物植入手术失败的实际问题。
近3年来，在国家“863”课题、科技部支撑项目、上海市基础研究重大项目等资助下，袁广银课题组通过和临床医生团队紧密合作，在可降解骨修复用镁合金材料和可降解镁合金血管支架方向上先后取得了一系列具有重要临床应用价值的成果。目前，JDBM系列医用镁合金材料在骨内植物和心血管支架两个方面的大动物实验均在按计划进行，袁广银也应邀先后赴美国、德国、日本和韩国等国做医用镁合金的学术交流，与美国、德国、意大利、日本等国的研究机构签订国际合作研究协议，开展广泛的国际合作研究。
