这位院士，深耕20余年，造福超30万例患者！
已经商用的人工骨材料（来源：上海瑞邦生物材料有限公司）
无法人工生产的人体骨材料
在中国，每年因交通事故和生产安全事故所致创伤骨折、脊柱退行性疾病及骨肿瘤、骨结核等骨科疾病，造成骨缺损或功能障碍患者，据估计超过300万。在人工骨出现之前，对骨缺陷的治疗，最常见的办法是“剜肉补疮”：从病人自身其他部位取出不是那么重要的骨头移植到病患处；或者从他人身体（甚或遗体）截取。因此，我们生活中见到的残疾，很有可能是因为没有可移植骨源而造成的。在这样的情况下，即使是医术再高超也会陷入“巧妇难为无米之炊”的境地。而人工骨的出现，则在根本上改变了骨移植手术。
另辟蹊径研制“人工骨”
人工骨是人体骨的替代者。人工骨的研制基于仿生学原理。人体骨是一种疏松多孔结构，由一束束胶原蛋白和一层层羟基磷灰石晶体均匀而有序地“镶嵌”在一起，其中羟基磷灰石是主要成分，占到了活体骨的70%。因此，选择一定的钙类化合物，将其转化为人骨的主要成分羟基磷灰石，是人工骨的制备原则。
上世纪90年代初，国际上刚兴起人工骨的研究，当时大多用的是生物陶瓷。生物陶瓷的合成方法并不复杂：将处理过的钙盐和磷酸盐在一定条件下反应，再经700至850摄氏度的热处理反应，就可以制备出类似羟基磷灰石。它的多孔性可诱导血管和细胞逐渐进入，逐渐分解植入物，诱导天然骨的生长。生物陶瓷能模仿人体骨头的成分、强度，但缺点是可塑性不强。对于医生来说，心目中最理想的骨修复材料是，它既要像泥土一样可以随意塑成各种形状，又要具有一定强度可以支撑身体或肢体的重量。同时，它还须与人体组织的生物相容性好，植入人体后能被逐步降解吸收并引导新骨形成。因此，当大家都在研究如何能够仿造出最像人体骨的人工骨时，刘昌胜开始思考，是不是可以独辟蹊径用生物医用材料帮助人骨细胞生长，激发人骨的再生功能，或者使无机材料成为“生命的组织”呢？1993年，还在华东化工学院（华东理工大学前身）的刘昌胜，一边留校当助教，一边攻读博士学位。这时，他已经开始关注研究“自固化磷酸钙人工骨”（CPC）。之所以看好CPC这一材料，他在1996年发表在《化工进展》的一篇文章里曾说到：“磷酸钙骨水泥是一种非陶瓷的新型骨修复材料，是由几种磷酸钙盐组成的混合物，用水调和呈糊状物，能在人体的环境和温度下自行骨化，其成分最终转化为羟基磷灰石，高的生物相容性和能根据缺损部位任意塑形的特性使其成为研究热点”。
从“遇水搭桥”到“过河搭桥”
根据上述特点，刘昌胜团队将粉末状的钙磷化合物等原料，与液体混合成糊状物，像水泥一样，然后灌入伤口。在伤口处填充后，在人体的温度下――而不是高温环境，自然固化，生成羟基磷灰石，发挥“遇水搭桥”的作用。而当人体的细胞不断生长，新的骨头长出来后，人工骨就会被人体吸收掉，完成“过河拆桥”的过程。他们对磷酸钙骨水泥的反应机理研究显示，钙磷材料在体内是以溶解为主，以多核巨噬细胞吞噬为辅的过程。结合相的研究结果，他们将钙磷材料体内的降解成骨过程归结为：材料植入后先溶出钙、磷离子，然后被细胞吞噬；溶解后的微小颗粒有的直接沉积在局部，参与局部类骨质的钙化；有的进入骨髓腔，随体液流入远处骨质内沉积或分解成钙、磷离子而进入体循环内代谢。
自固化骨水泥（来源：网络）
根据上述研究，机械强度和生物降解速率是骨水泥的关键性能。为此，在持续的研究生涯中，刘昌胜团队先后发明了一系列全新磷酸钙-镁骨水泥材料（Acta Biomaterialia, 2008, 4,1873-1884;Biomedical Materials, 3, 044105;Biomaterials, 2010, 31, 1260-1269），它们不仅具有生物活性，还能够在几分钟内快速硬化和迅速生物降解，展现出了与传统自固化磷酸钙骨材料完全不同的新特性，能够满足短时外科手术过程中对骨材料的要求。不仅如此，这些新型骨水泥还具有非常精巧的分级内部结构，更适合细胞的附着和生长，在成骨性能方面更加优异。
具有分级多孔结构的磷酸钙-镁骨材料
初战告捷
刘昌胜课题组在1995年年初完成了制备技术研究。在上海市科委组织的鉴定和国家教育部主持的中试技术鉴定中，专家组给出的评价都很高。这一国产人工骨的问世，在骨科临床也引起了不小的轰动，“自固化磷酸钙人工骨”也在国内同类研究中第一个获得了临床批件。基于自固化磷酸钙人工骨，华东理工大学和刘昌胜团队投资组成了民营高科技企业——上海瑞邦生物材料有限公司，商业化经营人工骨材料，目前已广泛应用于骨科及口腔科等领域。凭借从无到有的人工骨研制以及在临床上的成功应用，刘昌胜获得了2003年度国家科学技术进步奖二等奖。
生物活性骨水泥
虽然骨水泥在促进骨修复方面具有强大的作用，骨本身的“自愈力”相当有限，断口超过1毫米就无法自己长好。因此，另外找到一种让骨头加速生长的“催化剂”，并将其与骨水泥联用就显得非常必要了。骨形态发生蛋白2（BMP-2）是目前已知成骨能力最强的生长因子，因此将其负载于骨修复材料上，能有效促进断骨再生。
在大型动物中植入CMMS/rhBMP-2支架
沿着这一思路，刘昌胜等人开发了一种“支架材料+骨生长因子”的骨修复技术（Biomaterials, 2011, 32,8506-8517），可将2-3厘米的断裂骨头修复如初。如果裂骨原本有桥接，最多可长出5厘米新骨。在这一技术中，研究人员合成了具有分级宏观/介孔结构的可生物降解钙/镁掺杂二氧化硅基支架（CMMS），并将重组人骨形态发生蛋白-2（rhBMP-2）掺入支架中，以获得用于骨缺损功能修复的成骨因子递送的杂化系统。所开发的CMMS/rhBMP-2支架具有互连的多孔网络、大孔（200-500μm）和中孔（5.7nm），以及良好的生物活性和生物相容性和适当的降解速率。CMMS/rhBMP-2支架结合输送离子和生长因子的能力，显著促进了骨髓基质细胞（bMSCs）的体外成骨分化，Runx-2、骨桥蛋白、骨钙素和骨唾液蛋白的表达增强证明了这一点，并成功诱导了小鼠大腿肌袋中异位骨的形成。
为了解决BMP-2的生产问题，刘院士团队采用基因工程技术，在原核生物中成功表达出骨形态发生蛋白-2（rhBMP-2）。通过攻克重组菌株的发酵和蛋白纯化、精制等过程的系列关键技术，得到高纯度rhBMP-2产品，实现生产稳定性。在此基础上，刘昌胜团队与医院、企业合作，开发了一系列具有高生物活性的人工骨材料，将rhBMP-2用于骨修复材料的活性化修饰，突破了生长因子活性维持和控释等关键难题，制备出具有高成骨活性的骨修复材料。临床研究病例显示出优良的治疗效果，可明显促进骨生成，加速骨愈合。这对大段骨缺损及骨再生能力弱患者的治疗具有重要意义。。这一项目，在2014年获得了国家自然科学奖二等奖，在2022年又揽获上海市技术发明奖特等奖。
材料生物学新概念
在基础科研方面，刘院士团队还创新性地提出利用材料与生长因子的相互作用提高生长因子生物活性的思路，近年来也发表了一系列极具前沿性的工作。
SCS促进血管生成
如2021年发表在《Science Advances》的一项工作中，刘昌胜及其合作者发现生物材料能够有效诱导血管生成（Sci. Adv. 2021, 7,eabd8217）。已知的促血管生成药物大多存在血管生成异常和潜在的癌症风险，而尚没有生物材料能够有效诱导血管生成。而作者却发现，半合成硫酸化壳聚糖（SCS）可倾向于与抗炎巨噬细胞结合，并通过VEGF-VEGFR2信号通路增加其内源性血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，以诱导缺血时的血管生成。宿主巨噬细胞的耗竭消除了植入物中VEGF的分泌和血管生成，VEGF或VEGFR2信号的抑制也破坏了巨噬细胞相关的血管生成。此外，在巨噬细胞抑制的小鼠模型中，SCS可有效地帮助恢复缺血时VEGF的内源性水平和CD31（hi）Emcn（hi）血管的数量。进一步研究显示，SCS中的硫酸化基团和五糖序列在指导治疗性血管生成方面发挥了重要作用，表明这种具有高度生物活性的生物材料可以用于治疗缺血性疾病。
基于电组装的胶原及其动态适应熔融纤维态
胶原蛋白是一种生物构建模块，它可被分层次地组装成不同的形态结构，并在特定情况下展现出对外部线索具有动态适应性或形成静态的末端结构。然而，从现有技术来看，引导胶原蛋白分级组织形成以调控生物结构和功能尚具有挑战性。有鉴于此，刘昌胜团队提出了一种电组装技术，可为胶原蛋白创造一种动态适应的中间熔融原纤维状态（Sci. Adv. 2022, 8,eabl7506）。在结构上，这种中间状态由具有有限分级结构的部分排列和可逆缔合的原纤维组成。这些熔融的原纤维可以可逆地重新配置，以提供动态特性，如刺激硬化、刺激收缩、自我修复和自我成形。此外，研究还可以引导熔融的原纤维进一步组装，以模仿天然胶原的特征性分级结构（例如，具有D-带的排列纤维）。作者认为，这一胶原原纤维的电组装将为定制基于胶原的生物医学材料提供以前未确定的机会。
细胞治疗在治疗肿瘤、造血系统损伤、实体器官损伤和自身免疫性疾病方面取得了显著进展，但治疗细胞供应不足却限制了此类技术的发展。大规模体外细胞扩增仍然是制备治疗性细胞的主流方法，但这一方法存在着耗时、高成本的缺点，并且通常仅产生一种类型的治疗性细胞。
获取治疗性细胞示意图
有鉴于此，刘昌胜课题组发展了一种通过生物活性材料激活成年哺乳动物体内剩余再生能力以采集治疗细胞的新方法（Sci. Adv. 2023, 9,eadd1541）。研究证明了，通过将负载骨形态发生蛋白-2的支架植入小鼠股骨附近的内部肌肉袋可构建体内骨类器官，从而支持生长和可在随后获取具有治疗功能的细胞，包括造血干细胞/祖细胞（HSPCs）、间充质干细胞（MSC）、淋巴细胞和髓系细胞。研究对体内骨类器官成熟过程的分析描绘了纤维增殖、骨软骨分化和骨髓生成三个阶段，而每一个阶段都导致类器官结构和细胞类型分布发生明显变化。而研究进一步发现，从骨软骨分化阶段收获的MSCs减轻了四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠慢性肝纤维化，而在骨髓生成阶段收获的HSPCs和免疫细胞快速有效地重建了受辐射小鼠受损的外周和实体免疫器官。这些发现证明了体内骨类器官衍生细胞在细胞治疗中的治疗潜力。
刘昌胜院士简介
刘昌胜，男，1967年6月生，湖北黄石人。现任上海大学党委副书记、校长，教授，中国科学院院士。1996年毕业于华东理工大学并获博士学位。1992年-2019年5月在华东理工大学工作，历任助教、讲师、副教授、教授、博士生导师，2015年7月-2019年5月任华东理工大学党委常委、副校长，2019年6月至今任上海大学党委副书记、校长。1996年入选上海市科技启明星，2000年入选教育部跨世纪优秀人才，2004年获得国家杰出青年科学基金，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2007年获上海市科技精英，2010年获全国优秀科技工作者。2012年承担国家重大科学研究计划项目任首席科学家。国家自然科学基金委创新群体学术带头人。2017年11月当选中国科学院院士。国际生物材料学会联合会会士，美国医学与生物工程院会士。他长期从事生物材料的基础与应用研究，发展了多种活性骨修复材料以及生长因子制备和材料活化新技术；所研制的自固化磷酸钙人工骨获产品注册证并已在临床上获得广泛应用。申请发明专利71项，其中授权发明专利50项（美国授权专利4项）。发表SCI收录论文300余篇，包括Chemical Review、Science Advances、Biomaterials等本领域著名期刊40余篇。出版中、英文专著（教材）5本。获得国家自然科学奖二等奖、国家科技进步奖二等奖（均排第一）、何梁何利基金创新奖、全国杰出专业技术人才、中国青年科技奖、上海市青年杰出贡献奖、上海市先进工作者、Bioactive Materials Lifetime Achievement Award等奖励或荣誉称号。
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来源：BioMed科技
